Virological and Epidemiological aspects of anal carcinoma: current and future challenges

Human papillomavirus infection, a sexually transmitted disease studied mainly in women due to its link to uterine cervical carcinoma, has become a healthproblem in men also, mainly by the significant increase of the prevalence and incidence of anal intraepithelial neoplasia and anal carcinoma in specificgroups, such as men who have sex with men, HIV- seropositive and immunocompromised. The anal carcinoma, as cervical cancer, is associated with highriskoncogenic HPV in 90% of cases, with HPV 16 as the predominant, followed by HPV 18. This fact occurs in a moment when there are no managementprotocols for HPV infection in the anal area, either preventive, diagnostic or therapeutic, and without an unique specialty that embraces the problem of HPVanogenital infection in men as does the gynecology for women, causing a dispersion of expertise. Added to this, there are still many doubts in the medicaland general population about prophylactic vaccination for HPV in boys, and the absence of its distribution in a public health scale in most countries thatstill wait for statistical calculations to justify its use.

Update in the human papillomavirus infection prevalence rates and risk fators associated with penile cancer cases / Atualização no conhecimento acerca da prevalência das infecções Causadas pelos papilomavírus humanos e fatores de risco associados aos casos de câncer de pênis

O carcinoma de pênis é uma doença rara e potencialmente mutilante, com etiologia ainda pouco conhecida. A infecção pelo papilomavírus humano (HPV) parece ter um papel importante no desenvolvimento de um subgrupo desses carcinomas e a sua presença parece estar relacionada com determinados tipos histológicos. A prevalência do HPV em tumores de pênis é descrita como sendo associada a uma variedade de alterações morfológicas. Recentemente,houve um aumento de conhecimento acerca da patogênese do câncer de pênis, dos fatores de risco associados ao desenvolvimento das lesões precursoras relacionadas com essa doença. Embora o carcinoma de pênis seja reconhecido como um processo que ocorre em várias etapas, demonstrando um perfil policlonal, uma parte dos carcinomas de pênis é atribuída à infecção pelo HPV de alto risco, enquanto nos outros carcinomas de pênis, mecanismos moleculares independentes do HPV podem apresentar papel subjacente relevante. Entretanto, mais pesquisas sobre os mecanismos por trás da carcinogênese são necessárias.

Penile carcinoma is an uncommon and potentially mutilating disease with a still unknown etiology. Human papillomavirus (HPV) infection seems to playan important role in the development of a subset of these carcinomas and its presence is thought to be related to the histological type of the lesion. HPV prevalence in penile tumors is reported to be associated to a variety of morphological changes. In recent years, increased insight has been gained into the pathogenesis of penile cancer, the risk factors associated with penile cancer development and the clinical and histological precursor lesions related to this disease. Although penile carcinoma is recognized to be a multi-step process showing a polyclonal profile, a proportion of penile carcinoma is attributable to high risk HPV infection, while in the remaining penile cancers molecular mechanisms independent of HPV are likely to represent the more common underlying events. However, research on the mechanisms behind penile carcinogenesis is warranted.

Comparação de dois pares de oligonucleotídeos utilizados na reação em cadeia da polimerase para detecção de Papilomavírus Humanos em esfregaços cervicais / Comparison of two pairs of primers used in polymerase chain reaction for the detection of Hunan Papillomaviruses in cervical smears

Introdução: o câncer de colo de útero é a neoplasia mais frequente em mulheres de países em desenvolvimento. Grande parte desses casos é causada por infecção persistente com diferentes tipos de papilomavírus humano (HPV) classificados em alto e baixo risco de acordo com o potencial oncogênico. Atualmente, acredita-se que a melhor rotina de identificação e acompanhamento das lesões por HPV de forma a prevenir o câncer cervical é a combinação da técnica de Papanicolaou com a reação em cadeia por polimerase (PCR) na qual ocorre a amplificação de regiões conservadas do genoma viral, com uso de primers degenerados e em seguida identificação do tipo viral. O primer mais utilizado em todo o mundo é o MY09/11, com boa sensibilidade e especificidade. Recentemente, foi descrito na literatura um novo conjunto de primers consensuais denominado PGMY reformulando o primer MY e adicionando um novo primer HMBO visando diminuir perdas do MY (falso negativo). Objetivo: comparar os dois pares de primers, MY e PGMY, a fim de apontar aquele mais adequado para o rastreamento de infecções causadas por HPV no colo uterino pela técnica de reação em cadeia da polimerase. Métodos: avaliamos 116 amostras de esfregaços cervicais. Após a extração do DNA, a técnica de PCR foi realizada de acordo com os protocolos descritos na literatura. Resultados: através desse trabalho, observamos que o par de primers PGMY apresenta maior sensibilidadee especificidade na detecção do DNA do HPV quando comparado com o par de primers MY, além de melhores valores preditivos negativo e positivo. Conclusão: o novo par de primers PGMY, deve ser usado para substituir o par MY a fim de melhorar a detecção do DNA viral.

Introduction: cervical cancer is the most frequent neoplasia among the women of countries in development. Great part of those cases is caused by persistent infection with different types of Human Papillomavirus (HPV) classified as high and low risk, according to the risk of cervical cancer development. Nowadays, it is believed that the best identification routine and follow up of the lesions in order to prevent the malignant transformation is the combination of the technique of Papanicolaou with the polymerase chain reaction (PCR), in which the amplification of conserved areas of the viral genome occurs, with use of degenerate primers, followed by type identification. The degenerate primers MY 09/11 are used worldwide, presenting good sensibility and specificity. Recently, a new group of consensual primers denominated PGMY was described in the literature reformulating the primer MY and adding a new primer HMBO seeking to reduce losses of MY (false negative). Objective: compare two pairs of primers, MY and PGMY, to discorer the most appropriate for the diagnosis of infections caused by HPV in the uterine cervix for the technique of Polymerase chain reaction. Methods: a hundred and sixteen samples from cervical smears were evaluated. After DNA extraction, the PCR was done according to the protocols described in the literature. Results: we observed that the primers pair PGMY presents better sensibility and specificity in the detection of DNA of HPV when compared to the primers pair MY, it also presents better negative and positive predictive values. Conclusion: the new primers pair PGMY should be used to substitute the pair MY to improve the detection of the viral DNA.

Avaliação do uso combinado do teste de triagem de papanicolaou e da reação em cadeia da polimerase para identificação de pacientes em risco de câncer cervical / Evaluation of the combined use of papanicolaou screen test and polymerase chain reaction for the identification of patients at risk of cervical cancer

Introduction: in the last few years, the interest on Human Papillomavirus (HPV) has emerged due to the evidence of their carcinogenic potential,especially on the female genital tract. In the last fi fty years, the screening diagnosis has been carried out by Papanicolaou test (Pap). Nevertheless,literature describes a high rate of false-negative and false-positive samples. Objective: since an early detection is crucial to diminish the risk of cervical cancer, we aimed to analyze the use of HPV DNA detection by PCR as complementary test to routine screening. Methods: nearly 450 female smears were obtained from the DNA Bank of the Virological Diagnosis Laboratory from UFF. HPV prevalence was evaluated by using MY09/11 consensus primers and was compared to Pap test. Results: our results showed that 67.5% of the studied samples were normal tissues, among them 85.6% were negative by PCR but 14.4% were HPV infected. The remaining 32.8% were altered by Pap test. Among them, HPV DNA detection by PCR revealed a prevalence of 56.7% in ASCUS, 87.5% in LSIL and 66,6% in carcinoma. Kappa index showed a good agreement between tests (0.80). The Positive Predictive Value was considered low (58%) pointing out that important cases may be misdiagnosed as false-negatives. On the other hand, the Negative Predictive Value was considered high (90,5%) indicating that PCR should not be used as a screening test, but as a complementary one, revealing true negatives when associated to a normal result in Pap test. HPV positive samples detected by MY PCR were typed and the prevalence obtained for the different types was: 48% HPV 16, 17% HPV 33, 13% HPV 18, 18% HPV 6 and 19% were undetermined because of non tested primers or technical problems. Conclusion: analyzing the results we concluded the combination of both tests is the best diagnostic procedure, allowing a more effi cient evaluation of cancer risk and thus helping in prevention programs.

Introdução: nos últimos anos, o interesse pelo estudo dos papilomavírus humanos (HPV) aumentou, uma vez demonstrada a evidência de seu potencial oncogênico, especialmente no trato genital feminino. A partir de 1950, o rastreamento das lesões genitais foi feito pelo teste de Papanicolaou (colpocitologia oncótica). Entretanto, a literatura o atribui altas taxas de falso-positivos e negativos. Objetivo: uma vez que a detecção precoce é crucial para prevenção do câncer cervical, analisamos o uso do PCR para detecção do DNA do HPV como teste complementar à atual rotina diagnóstica. Métodos: cerca de 450 esfregaços cervicais foram obtidos do banco de amostras do Laboratório de Diagnóstico Virológico da UFF. A prevalência do HPV foi avaliadapelo uso de primers consensuais MY09/11. Resultados: nossos resultados mostraram que 67,5% das amostras eram normais e dentre eles, 85,6% eram negativas pelo PCR, mas 14,4% estavam infectadas. As 32,5% amostras restantes tinham preventivo alterado e com alta prevalência de infecções por HPV, oscilando de 56,7% em ASCUS a 87,5% em LSIL. O índice Kappa apresentou boa concordância entre os testes (0,80). O valor preditivo positivo foi baixo (58%) indicando que casos relevantes podem ser subdiagnosticados como falso-negativos. Por outro lado, o valor preditivo positivo foi elevado (90,5%) revelando que o PCR, embora não deva ser usado como método de triagem, tem importante papel complementar ao preventivo, apontando os verdadeiros negativos, quando associado à colpocitologia oncótica normal. Amostras positivas para HPV pelo PCR-MY foram tipadas e a prevalência obtida revelou 48% HPV 16, 17% HPV 33, 13% HPV 18, 18% HPV 6 e 19% de HPV indeterminados. Conclusão: nossos resultados indicam que o uso combinado de ambos os testes parece ser a conduta diagnóstica mais adequada, permitindo avaliação efi ciente do risco de câncer e assim colaborar em programas de prevenção.

Papilomavirose humana em genital, parte I / Genital human papilomavirosis, part I

Nas últimas décadas, algumas doenças têm adquirido proporções epidêmicas mundialmente. Dentre essas pandemias, pode-se destacar a infecção genital pelo papilomavírus humano (HPV). A infecção pelo HPV geralmente é assintomática e, na maioria dos casos, é transitória, já queo sistema imunológico pode ser capaz de combater o processo infeccioso, resolvendo-o ou tornando-o inativo. Vários tipos do HPV são causadoresde lesões genitais, manifestando-se, por exemplo, como condiloma acuminado. Algumas lesões genitais podem associar-se à infecçãopersistente e ao desenvolvimento de neoplasias intraepiteliais e até de câncer, ao longo de anos. Há muito tempo procura-se uma terapia que sejaconsiderada definitiva para as doenças causadas pelo HPV. Atualmente, as opções vão da ablação da lesão até a sua destruição com agentes químicos ou físicos. Pela frequência com que a infecção genital pelo HPV se manifesta na população, suas múltiplas aparências clínicas e o avançoem novas opções de abordagem para essas doenças são focos constantes de pesquisas. Diversas modalidades de tratamento já estão disponíveis para as lesões genitais pelo HPV, desde as citodestrutivas até a excisão cirúrgica. A utilização de produtos autoaplicáveis e em domicílio pode ter bons resultados para o paciente. A disponibilidade de vacinas contra HPV para a população pode ser o início de nova era na prevenção primária da infecção por HPV. Todavia, os milhões de casos clínicos de infecção por HPV, sobretudo os de condiloma acuminado, serão responsáveis por muitos anos de trabalho árduo para tratar as pessoas já acometidas. Este artigo, parte I, propõe-se a fazer uma ampla revisão sobre os principais aspectos da etiopatogenia, da clínica, do diagnóstico, do tratamento e da profilaxia de lesões genitais por HPV.

In recent decades, some diseases have reached epidemic proportions worldwide. Among these pandemics, genital infection by Human Papillomavirus (HPV) can be highlighted. HPV infection is usually asymptomatic and, in most cases, is transient, since the immune system may be able to fi ght the infectious process by either solving it or inactivating it. Several types of HPV cause genital lesions, and can be manifested as, for example, a condyloma acuminata. Some genital lesions can be associated to persistent infection and development of intraepithelial neoplasia and even cancer in time. For many years, there has been a demand for a defi nite therapy to treat HPV. Nowadays, the options range from the ablation of the lesion to its destruction with chemical or physical agents. Based on the frequency with which genital HPV infection manifests itself in the population, its many clinical aspects and the advances of new options to approach these diseases, it has become a continuous research focus. Several types of treatment are available forgenital HPV lesions, ranging from the cytodestructive treatments to those carried out by surgical excision. The use of self and domestic applicableproducts can present good results for the patient. The availability of HPV vaccines for the population may be the beginning of a new era in the primary prevention of HPV infection. However, the millions of cases of HPV infection, especially the condyloma acuminatum will be responsible for many years of hard work treating those already infected. This article, Part I, attempts to carry out a comprehensive review on the main pathogenic, clinical, diagnostic, treatment and prophylactic aspects of HPV genital lesions.